重大突破！早期极易误诊的急性间歇性卟啉病深度剖析：精准诊断与前沿治疗策略
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时间：2025年02月14日
来源：BMC Neurology 2.2
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为解决 AIP 早期易被忽视、误诊的问题，重庆医科大学附属第一医院的研究人员开展 AIP 病例研究，分析其临床特征、诊断及治疗。结果显示早期诊断意义重大。推荐阅读，助您深入了解 AIP，提升相关诊疗水平。
重庆医科大学附属第一医院神经内科的 Jing Wang、Jiurong Chen 等研究人员在《BMC Neurology》期刊上发表了题为 “An easily overlooked disease in the early stages: acute intermittent porphyria” 的论文。这篇论文对于医学领域中急性间歇性卟啉病（Acute Intermittent Porphyria，AIP）的研究有着重要意义，为提高对 AIP 的早期诊断和治疗水平提供了关键依据，有助于减少误诊、改善患者预后。
一、研究背景
卟啉病（Porphyrias）是一类由于血红素生物合成途径中相关酶缺陷，导致卟啉或其前体异常积累的遗传性代谢疾病。AIP 作为其中一种，属于常染色体显性遗传病，由羟甲基胆素合酶（Hydroxymethylbilane Synthase，HMBS）基因突变引起，该基因编码血红素生物合成途径中的第三种酶。HMBS 基因致病性变异的发生率约为 1/1700，普通人群中约 0.5%-1% 的携带者会发展为具有急性卟啉病发作的临床显性 AIP。女性患者急性发作的比例高于男性，发作常由多种因素触发，如月经周期黄体期孕酮升高、含孕酮的口服避孕药、细胞色素 P450 诱导药物、压力、饮酒、吸烟、禁食、严格限制碳水化合物饮食或传染病等。这些诱发因素会促使 δ- 氨基乙酰丙酸合酶 1（δ-aminolevulinic acid synthase 1，ALAS1）合成增加，ALAS1 是血红素生物合成途径的第一个限速酶。当肝脏中 ALAS1 被诱导后，HMBS 的缺乏成为肝脏血红素生物合成的限速步骤，致使具有潜在神经毒性的卟啉前体氨基乙酰丙酸（aminolevulinic acid，ALA）和卟胆原（porphobilinogen，PBG）大量积累。
AIP 可累及中枢、外周和自主神经系统，临床表现多样，包括腹痛、神经系统和精神症状。其中，腹痛虽为常见初始症状，但因其缺乏特异性，常被忽视或误诊，早期诊断和治疗面临诸多挑战。本研究旨在通过分析 AIP 患者的临床特征、诊断过程和治疗反应，提高对该病的认识，为早期诊断和合理治疗提供参考。
二、研究方法
本研究采用回顾性病例分析方法，详细记录了一名 26 岁男性 AIP 患者的临床资料。通过神经系统检查、实验室检查（如血液生化、脑脊液检查）、影像学检查（脑磁共振成像 MRI、肌电图 EMG）以及基因检测等多种手段，全面评估患者的病情变化，并对相关数据进行综合分析。
三、研究结果
病例介绍：2024 年 4 月 2 日，该 26 岁男性患者因突发意识丧失伴全身抽搐、双眼凝视、口吐白沫 1 个月，双上肢无力 20 天入院。患者既往无家族病史，但在入院前 5 个月曾因右下腹痛、尿色加深和反复呕吐被诊断为尿路感染，经治疗症状缓解。入院检查发现患者存在高血压、窦性心动过速和低钠血症，脑 MRI 显示双侧顶枕叶皮质区和小脑半球有不对称散在斑片状异常信号，诊断为可逆性后部脑病综合征（Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome，PRES）。给予降压、抗癫痫（左乙拉西坦）和止吐（甲氧氯普胺）治疗后，癫痫发作停止。然而，患者上肢无力逐渐加重，EMG 提示双侧上肢运动神经轴突损伤。入院约 10 天后，患者出现反复肢体疼痛、便秘、腹胀、腹痛和肠梗阻，上肢无力也从近端发展到远端。
诊断过程：鉴于患者的临床表现，线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作（MELAS）和 AIP 被列为可能的诊断。但运动后乳酸水平未升高，肌肉活检未发现破碎红纤维（RRFs），排除了 MELAS。入院 16 天，因国内获取血红素困难，开始进行碳水化合物负荷治疗（给予口服葡萄糖）。入院 20 天后，通过定性 Watson-Schwartz 法检测尿 PBG 呈阳性，基因检测发现 HMBS 基因 c.445C>T（R149X）突变，确诊为 AIP。
治疗与转归：确诊后，患者继续接受碳水化合物负荷治疗（静脉输注葡萄糖），但病情仍逐渐恶化，出现吞咽困难、咳嗽、精神症状等。入院 5 周后，患者开始接受从国外进口的精氨酸血红素（Normosang）静脉输注（4mg/kg 体重，每日一次），同时联合静脉输注葡萄糖进行碳水化合物负荷治疗。治疗 8 天后，患者尿色恢复正常，精神症状、反复呕吐、肠梗阻和间歇性腹痛等症状得到缓解，能够独立站立。2 个月后，患者在他人协助下可缓慢行走，并重新进行了肌肉 EMG 检查。3 个月后，患者出现全身肌肉疼痛、腹痛、轻度恶心和茶色尿，疑似卟啉病急性发作，接受每日血红素输注治疗 4 天，症状缓解。4 个半月后，患者血压和心率恢复正常，可独立行走数百米，但仍存在垂腕和手指无法伸直的情况。
四、研究结论与讨论
早期诊断的重要性：本病例揭示 AIP 在早期极易被忽视，其早期症状缺乏特异性，给诊断带来困难。但早期诊断至关重要，因为在未得到适当治疗前，临床症状会逐渐加重。当患者出现中枢、外周或自主神经系统症状，且排除常见病因后，应考虑 AIP 的可能诊断。尤其对于出现明显自主神经功能亢进症状（如高血压、心动过速、多汗、便秘、肠梗阻、腹泻、恶心、呕吐、膀胱功能障碍）的患者，以及存在不明原因腹痛、尿色改变、低钠血症的患者，更应高度怀疑 AIP，必要时需追溯数月甚至数年的腹痛病史。
神经系统症状的机制：该病例中患者出现的 PRES、癫痫和精神症状是 CNS 受累的表现。PRES 的发病机制与内皮功能障碍、血脑屏障完整性受损和毛细血管渗漏有关，在卟啉病发作时，血红素缺乏导致的血红蛋白功能障碍、ALA 水平升高、自主神经受累引起的动脉痉挛、一氧化氮生成减少和低钠血症等因素都可能促使 PRES 的发生。癫痫在 AIP 患者中较为常见，严重低钠血症（由过量的 PBG 和 ALA 损伤下丘脑 - 垂体束导致抗利尿激素分泌不当综合征引起）、血管源性水肿导致的 PRES 样改变以及 ALA 对 GABA 功能的干扰等都可能是癫痫发作的原因。
外周神经病变是 AIP 的常见并发症，该患者的运动为主的轴突神经病变从近端上肢开始，逐渐发展到远端上肢和下肢，后期感觉神经也出现损伤。其发病机制可能与 ALA 导致的轴突 Na?/K?泵功能受损、膜电位改变和轴突变性有关，也可能与血红素生物合成途径中酶缺乏导致的能量生成减少有关。
患者出现的腹痛、腹胀、便秘等 ANS 症状与内脏自主神经功能障碍有关，可能是由于自主神经病变导致胃肠动力紊乱、血管痉挛引起的肠缺血，以及交感神经系统兴奋导致的儿茶酚胺分泌增加等原因。3. 基因与环境因素的影响：患者携带的 c.445C>T（R149X）突变位于 HMBS 基因的外显子 9，属于无义突变。研究表明，该突变与 AIP 患者急性发作风险增加、复发率升高以及缓解期尿 PBG 排泄增加有关。此外，本病例中患者症状的逐渐恶化可能与治疗过程中使用的甲氧氯普胺有关，文献报道该药可能诱发少数 AIP 患者发作。这提示环境因素和未明确的修饰基因在 AIP 的发生发展中起着重要作用。4. 治疗策略与展望：AIP 的治疗原则包括避免触发因素、抑制血红素合成途径和提供支持治疗。静脉输注血红素是 AIP 急性期发作的首选治疗方法，它能补充肝脏游离血红素池，下调 ALAS1，减少神经毒性血红素前体的积累，有效缓解症状。当静脉血红素不可用时，碳水化合物负荷治疗可作为替代方法，但对于重症患者效果不佳。2019 年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的吉沃西然（Givosiran）是一种针对肝细胞中 ALAS1 mRNA 的双链小干扰核糖核酸（siRNA），适用于每年发作 4 次以上的急性肝卟啉病患者，能显著降低发作频率和减少静脉血红素的使用天数。
本研究通过对这例 AIP 患者的详细分析，为临床医生提供了宝贵的经验。在遇到具有复杂神经系统症状、不明原因腹痛等表现的患者时，应提高对 AIP 的警惕，及时进行相关生化检测和基因检测，以便早期诊断和治疗，改善患者的预后。未来，还需要进一步深入研究 AIP 的发病机制、基因 - 环境相互作用以及更有效的治疗方法，为 AIP 患者带来更多的希望。
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